Diabetes mellitus

Die hohe Prävalenz metabolischer Erkrankungen wie Type 2 Diabetes ist eine weltweite gesundheitliche Herausforderung und wird entscheidend durch Ernährungsverhalten sowie geringe körperliche Aktivität bedingt. Darüber hinaus wurden in den letzten Jahren durch genomweite Assoziationsstudien zahlreiche genetische Risiko-Loci für diese Erkrankungen, sowie für damit assoziierte Risikofaktoren, identifiziert. Die Mehrzahl der identifizierten Varianten wurde in nicht-kodierenden genomischen Regionen gefunden. Daher wird davon ausgegangen, daß zum Beispiel regulatorische Varianten, welche die Gen-Expression beeinflussen, einen wesentlichen Einfluss auf das Erkrankungsrisiko haben könnten. In den meisten Fällen sind für diese Loci sowohl die genauen regulatorischen Varianten, die regulierten Gene als auch die exakten genregulatorischen Mechanismen unbekannt. Wir sind an der Identifizierung dieser Mechanismen für Type 2 Diabetes interessiert. Durch die Kombination öffentlich verfügbarer Daten zu epigenomischen Markern mit bioinformatischen Methoden können diese Varianten, und über eine hocheffiziente Proteom-Analyitik im nächsten Schritt allel- und gewebsspezifisch bindende Transkriptionsfaktoren sowie Kofaktoren identifiziert werden. Der Einfluss dieser Proteine auf Genotyp-spezifische transkriptionelle Aktivität und endogene Expression verschiedener Gene wird mittels verschiedener Ansätze, wie Reporter- und DNA-Bindungs-Assays, Genom-weiter Expressionsanalyse und Genom-Editierung untersucht.

In zahlreichen Fällen kann die Genetik nur einen Teil der Erblichkeit erklären. Epigenetische Mechanismen, wie DNA-Methylierung an CpGs, könnten für diese sogenannte ‚missing heritability‘ verantwortlich sein. Neuere epigenomweite Assoziationsstudien konnten zahlreiche CpGs identifizieren, die mit diesen metabolischen Erkrankungen und Risikofaktoren wie veränderten Lipidspiegeln assoziiert sind. Auch hier sind die genauen genregulatorischen Mechanismen, die durch die DNA-Methylierung beeinflußt werden, in den meisten Fällen unbekannt. In enger Kooperation mit dem Helmholtz-Zentrum München (HMGU) wollen wir, unter Verwendung des für genetische Varianten etablierten Methodenspektrums, die genauen, bei Lipid-Level assoziierten DNA-Methylierungs-Loci beeinflußten genregulatorischen Mechanismen identifizieren.

Diese eingehenden Analysen von ausgewählten Gen- und Methylierungs-Loci, die mit Typ 2 Diabetes und Lipidmetabolismus assoziiert sind, mit dem gemeinsamen Fokus, die genauen, regulatorischen Mechanismen zu identifizieren, könnten neue Ansatzpunkte für eine personalisierte Intervention liefern.

• Dr. Stefanie Hauck (HMGU, Neuherberg)
• Dr. Harald Grallert (HMGU, Neuherberg)
• Dr. Melanie Waldenberger (HMGU, Neuherberg)
• Prof. Ingrid Dahlman (Karolinska Institutet, Stockholm/Schweden)
• Prof. Peter Arner (Karolinska Institutet, Stockholm/Schweden)
• Dr. Martin Seifert (Genomatix, München)
• Prof. Bernd Baumann (Universität Ulm)
• Prof. Cornelia Brunner (Universität Ulm)